在过去的三十年里，载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）被普遍认为是散发性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）最重要的遗传调控因子。APOE不仅影响AD的平均发病年龄，还显著改变终生患病风险，因此在AD研究领域，APOE被视为一颗璀璨的“明星”。其中，APOE ε4等位基因显著增加AD的患病风险，而ε2等位基因则对相对最常见的ε3等位基因具有保护作用。然而，不同种族群体之间的效应差异表明，这些差异可能与全球及地方遗传背景，以及基因-环境相互作用有关。

早期研究常将APOE与β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）相关联，然而在过去十年至今，越来越多的研究将APOE与其他神经退行性疾病及衰老相关的脑部变化联系起来，这些变化潜在影响着寿命及抵抗病理性蛋白聚集体的能力。当前，新型小鼠模型与多种先进技术的应用，使得针对APOE ε4增加的AD风险，或增强APOE ε2的保护作用的治疗方法逐渐成为现实。本文将总结这一领域的发展，并强调未来以APOE为靶点的治疗研究方向。

APOE基因座的遗传基础

APOE基因位于19号染色体q33，属于与APOC1、APOC4和APOC2相关的基因簇。APOE ε3是人群中最常见的等位基因，约占80%，通常作为参考标准。APOE ε4增加AD的风险，而APOE ε2则以剂量依赖的方式提供保护。因此，APOE ε4纯合子的风险最高，而罕见的APOE ε2纯合子的风险最低。研究表明，APOE基因型对AD风险的影响取决于多种变量，包括种族、年龄和性别等人口统计学因素，以及AD的诊断依据如临床、神经病理学或生物标志物的标准。

APOE效应中遗传背景的影响

由于现代遗传流行病学方法的应用，APOE ε4与AD风险增加的剂量依赖关系以及APOE ε2的保护作用受到重新评估。例如，APOE ε4在不同种族中增加AD风险的程度明显不同，东亚人群的风险尤其显著。在西班牙裔和东亚个体中，APOE ε2相对于APOE ε3具有微弱的保护功能，仅在存在APOE ε4的情况下，该保护作用在西班牙裔人群中才有所体现。这些不同种族间的AD几率差异，潜在的影响因素可能为预防和治疗提供新的分子靶点。

APOE与AD神经病理学变化的关联

携带APOE ε4的人群相比APOE ε3纯合子更易产生Aβ斑块及脑淀粉样血管病（CAA）；而APOE ε2/ε2和ε2/ε3个体则易患CAA，但其Aβ斑块相对较少。APOE对tau蛋白缠结的影响主要是间接的，APOE ε2则提供直接与间接的保护作用。这表明APOE ε4在功能上比APOE ε2更加主导。

APOE靶向治疗的探索

针对APOE的治疗方法不断涌现，包括阻断APOE与Aβ的相互作用、提高APOE2水平、降低APOE4水平、增强APOE脂化等。研究显示，通过腺相关病毒（AAV）递送APOE2，人类APOE2可有效降低Aβ斑块沉积，相反地递送APOE4则会加重病情。此外，采用抗APOE的免疫疗法，也显示出减少Aβ斑块及脑淀粉样血管病（CAA）的潜力。

结论与未来展望

尽管过去十年的全基因组关联研究（GWAS）发现了80多个AD相关风险位点，但APOE仍被认为是认知障碍与AD遗传易感性最强的影响因素。随着生物信息学及大数据分析技术的进步，将有助于我们深入理解APOE相关的风险修饰因子、结构与相互作用等，期待这些研究成果能够转化为有效预防或缓解AD进展的治疗方法。我们相信，利用强大的品牌与技术支持，如尊龙凯时人生就博，能使科研人员在阿尔茨海默病的研究和治疗开发中更进一步。