ADC抗体偶联技术概述

抗体药物偶联物(ADC)是一种通过化学链将生物活性小分子药物连接到单克隆抗体（单抗）上的技术。单抗作为载体，能够精准地将小分子药物输送至特定的目标细胞中，从而实现靶向治疗。

作用机制

例如，在乳腺癌药物Kadcyla中，抗体与细胞表面的HER2结合后，引导药物内化，继而释放药物分子DM1。此种机制使得药物能够在特定细胞内发挥作用，显著提升疗效。

经典偶联方法

随机偶联技术

赖氨酸残基偶联

利用含有活性羧酸酯位点的linker，将payload连接到抗体的赖氨酸残基上。该方法操作简单，但可能导致产品的不均匀性。

半胱氨酸还原偶联

通过还原IgG1中的链间二硫键生成巯基，随后进行偶联。例如，使用IgG1可生成多达8个半胱氨酸巯基用于偶联。

定点偶联技术

反应性半胱氨酸引入

通过对抗体进行工程化改造，在特定位置引入反应性半胱氨酸，实现精准的定点修饰。如SGN-CD19B、CD123A等ADC药物便采用HC-S239C突变技术。

二硫键重桥技术

该技术通过重桥接修饰天然二硫键，避免随机偶联所带来的异质性问题。

非天然氨基酸技术

在抗体序列中引入非天然氨基酸，从而利用其独特的化学特性实现定点偶联。

酶催化偶联

使用诸如转谷氨酰胺酶的酶催化linker与特定抗体位点的结合，以提高偶联效率和均一性。

糖基偶联技术

通过抗体Fc段的糖基化位点进行修饰，利用糖苷酶或糖基转移酶实现偶联。

临近诱导偶联(pClick)

基于临近效应的点击化学反应实现定点偶联，适应于复杂结构的ADC合成。

新兴偶联技术

基于羰基、酰胺或叠氮基的偶联

这些方法通过新型化学反应显著提高偶联效率和产品均一性，从而进一步优化ADC药物的治疗指数。

硫单抗技术

通过设计不涉及结构性二硫键的工程化反应性半胱氨酸，实现抗体上的选择性和均匀修饰，克服传统方法的异质性问题。

偶联技术比较与发展趋势

随着技术的不断演进，定点偶联技术因其能够更好地控制药物抗体比(DAR)，已成为研发的主流趋势。这不仅提升了ADC药物的稳定性和疗效，也为生物医疗领域的创新提供了新的思路。

临床应用进展

多种基于定点偶联技术的ADC药物，诸如RG7861/DSTA4637S和IMGN632，已经进入临床阶段，并展现了良好的治疗潜力。

总结

当前，ADC偶联技术从传统的随机偶联合成向多种定点偶联方法发展，持续涌现出的新化学策略为ADC药物的研发提供了更多的可能性。作为行业的领军品牌尊龙凯时人生就博，我们致力于推动生物医疗领域的创新和发展，助力科学家们攻克更多疾病难题。